近日，瓯江实验室特聘研究员王鹏元课题组与南京医科大学第一附属医院陈明龙课题组，在美国化学学会知名杂志ACS NANO发表名为”Binary Colloidal Crystals Promote Cardiac Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells via Nuclear Accumulation of SETDB1”的研究论文。

生物物理信号可促进人源多潜能干细胞(human pluripotent stem cells, hPSCs)向心肌细胞(cardiomyocytes, CMs)分化，但其机制尚不明确。在2019年，我们尝试利用多种颗粒晶体膜(称为binary colloidal crystals, BCCs)来提升hiPSC-CM的分化效率(ACS applied materials & interfaces 11 (4), 3679-3689)，并发现了其中一种BCC(简称为5PM)，可以促进hiPSCs的干性与心肌分化效率。

在本研究中，我们进一步的探索其中的机制。我们分析了hiPSC的细胞核、细胞骨架、染色质开放程度(转座酶可及染色质测序，ATAC-seq)，并透过抑制剂(inhibitor)、小分子干扰核糖核酸(siRNA)等一系列分子生物学实验进行验证，耗时4年，最终确定了hiPSC-CM效率提升的主要原因。

结果显示，在5PM上的hiPSCs更呈球形，细胞核更硬、染色质可达性明显下降，这是由组蛋白赖氨酸甲基转移酶SETDB1进入细胞核的增加和组蛋白H3K9me3修饰水平的扩增所引起的。使用ROCK抑制剂降低细胞骨架张力可减弱SETDB1在5PM上细胞核的积累，表明该效应依赖于细胞骨架。此外，SETDB1的敲除逆转了5PM的作用，说明生物物理信号引起的细胞骨架张力、细胞核变形，同时引起了由外向内的信号转换，包含SETDB1的积累，最终促进了hiPSC-CM的分化效率。人类胚胎干细胞(hESCs)与hiPSCs均显示出类似的结果，这表明5PM表面对心肌分化的生物物理刺激可能是普遍的。这些发现有助于我们理解由细胞外基质辅助的心肌分化过程，并有利于材料生物学和再生医学的发展。

文章第一作者为南京医科大学第一附属医院Yongping Lin(博士后)，Feng Zhang(博士后)，Shaojie Chen(博士生)，通讯作者为南京医科大学第一附属医院陈明龙主任、崔畅博士与瓯江实验室特聘研究员王鹏元教授。

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00009