痒觉是一种能够引起抓挠欲望的不愉快的感觉。生理状态下的痒觉属于急性痒，可告知机体即将到来或已经到来的威胁，通过诱导抓挠动作去除皮肤上具有潜在危害的异物，具有一定的保护和预警作用。但当痒觉迁延不愈，演变恶化为慢性痒时，就失去了原来的保护意义，反而变成一种可怕的临床疾病，严重影响病人的身心健康。长期慢性化的恶性瘙痒除了会因为反复搔抓导致的皮肤损伤加剧痒觉的感觉症状之外，往往还会引起一些伴随的并发症，比如焦虑、抑郁等情感障碍等，进一步恶化病人的生活质量，进而加重社会经济负担。但遗憾的是，由于缺乏对慢性痒及其共病发生发展的神经机制的认识，目前临床上用于慢性痒的治疗药物或手段仍旧非常有限。焦虑作为慢性瘙痒最常见、最普遍的共病，已被报道并存于多种皮肤科疾病和其他导致慢性痒的系统性疾病。长期反复发作的焦虑会加剧痒觉的感觉异常，最终形成瘙痒-焦虑-更痒的恶性循环。然而，目前有关慢性痒导致焦虑的基础神经机制研究仍旧相对缺乏。

在本研究中，研究人员首先建立了DCP（diphenylcyclopropenone, 二苯基环丙烯酮）诱导的接触性皮炎慢性痒模型，发现在DCP敏化1周后再持续给药2周可以在成年C57BL/6J小鼠稳定诱导出明显的焦虑样行为。其次，研究人员使用光纤记录手段检测了DCP造模后小鼠在抓挠及焦虑时LS脑区GABA能神经元的钙信号变化。他们发现，小鼠在抓挠时，LS脑区GABA能神经元的钙信号没有明显变化，而当小鼠从十字高架迷宫的闭合臂前往开放臂时，钙信号水平显著升高。而光纤记录的结果也与直接操控LS脑区GABA能神经元的行为结果一致。依据上述实验结果，作者提出LS脑区GABA能神经元特异性地介导慢性痒诱发的焦虑样行为，但不影响抓挠行为。

随后作者通过病毒示踪、膜片钳电生理记录、投射环路特异的化学遗传学操控等技术研究了LS区GABA能神经元贡献DCP导致焦虑的上下游投射，并试图解析LS介导不同类型焦虑的神经环路机制。通过对追踪到的上游投射脑区进行c-fos检测，观察急性束缚处理组、慢性痒造模组与对照组的c-fos表达量的不同，作者确定了丘脑连结核（reuniens nucleus, Re）作为慢性痒诱导焦虑样行为的上游脑区，而前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）作为急性束缚诱导焦虑样行为的上游脑区。研究发现，DCP处理可以明显增强ReàLS兴奋性投射的突触可塑性以及投射至LS的Re神经元的兴奋性，运用化学遗传学手段选择性抑制ReàLS投射能够特异性地阻断慢性痒诱导焦虑样行为。相反，抑制PFCàLS投射能够特异性地阻断急性束缚诱导的焦虑样行为。

最后，作者对LS的下游投射进行了研究。病毒示踪与脑片膜片钳记录显示，LS区GABA能神经元主要投射至外侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）的GABA能神经元。通过病毒联合策略选择性抑制LSàLH^GABA投射能够显著缓解慢性痒诱导的焦虑样行为，而不影响抓挠行为。作者还鉴定了一群LS神经元，既接受Re的投射，又投向LH。并且抑制这群LS神经元，同样可以有效阻断慢性痒诱导焦虑样行为。

综上所述，该文深入研究了慢性痒及其焦虑样共病的脑区、神经元、突触和环路机制，阐明了LS调控慢性痒导致焦虑的细胞类型和环路特异性，鉴定了慢性痒诱导焦虑有别于其他焦虑模型的独特神经机制，揭示了慢性痒导致的LS局部以及特定投射环路的突触可塑性改变，并探索了挽救这些异常改变以及焦虑样行为的策略和手段，最终解析了一条调控慢性痒诱导的焦虑样行为的神经环路：ReàLSàLH（图1）。该文的研究成果为加深理解慢性痒的神经机制以及瘙痒-焦虑恶性循环的环路机制提供了科学理论依据，也为慢性痒的临床治疗提供了新线索和新思路。

图1. 慢性痒诱导焦虑样行为的神经环路机制示意图。

瓯江实验室刘明刚研究员、上海交通大学医学院徐天乐教授和美国得克萨斯大学休斯顿健康科学中心朱曦教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、美国国立卫生研究院研究基金、科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、上海市教委创新团队项目等项目的支持。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn6272

来源：刘明刚课题组

编辑：李嘉文

审核：凌树宽